动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。
即使按照国内指南治疗，Hp根除率还是在50%～90% ，为什么？
作者｜王伯军
来源｜王伯军大夫谈消化
（原标题：根除幽门螺杆菌治疗失败的原因）
幽门螺杆菌（Hp）是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等最常见的原因之一，2015年《京都共识》提出Hp相关的慢性胃炎是传染病，每个Hp感染的患者均应根除Hp。
但即使按照国内指南，正规Hp四联疗法（双倍剂量质子泵抑制剂 两个抗生素 铋剂），治疗14天，抗生素也按指南推荐（阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑）选用，Hp根除率也还在50%～90% ，相差悬殊！
为何Hp根除会失败，这是什么原因？影响Hp根除治疗的因素有哪些？
一
细菌因素
1. Hp耐药是根除失败的最主要原因
随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。
目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。随着抗生素的广泛使用，Hp对抗生素的耐药率逐步上升。
各地由于抗生素使用习惯的差异Hp耐药情况差别很大。
然而，即使采用对Hp均敏感的抗菌药物，也仍有部分患者治疗失败。在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他因素有关。
2. Hp毒力因子
Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。
3. Hp在胃内定植部位
Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。
动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。
研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂。
4. Hp负荷量
胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。
Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp 、、，“ ”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。
二
宿主因素
1. 患者依从性差
采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。
依从性差的患者，常常表现为：随便停药、间断治疗、没按时完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等等。
一项临床研究显示，有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%，从而导致其根除率降低。
患者依从性差不但易导致治疗失败，而且由于不规范服药，易导致Hp耐药，使以后的治疗更加困难。
2. 胃内pH值
多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。
3. 宿主基因型
药物主要在肝内代谢，质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，根据其代谢的强弱，分强代谢型者、弱代谢者。前者服药后很快在体内被清除，血中药物浓度明显低于后者，即抑制胃酸的效果较差。因此，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。
质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径，对强代谢型、弱代谢者的疗效差别不大。
目前临床上无法预知那一个是强代谢型者还是弱代谢者。当使用奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑效果不好时，改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。
4. 宿主免疫状态
研究表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素（IL）-4水平比成功根除Hp者明显降低。因此，如检测发现患者血清IL4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。
予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。
5. 女性Hp治疗失败率高于男性
美国一项纳入3624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。
6. 老年患者Hp根除率通常高于年轻患者
日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。
这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。
7. 吸烟会降低Hp根除率
研究提示，吸烟的十二指肠溃疡患者Hp根除率明显低于不吸烟者。
吸烟可降低胃黏膜血流量，减少胃黏液分泌，从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量；吸烟可刺激胃酸分泌，降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉霉素的疗效；吸烟可能会降低患者的治疗依从性。
8. 口腔Hp问题
胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。
口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。
对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑 铋剂 阿莫西林 呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0% 。这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。
三
糖尿病是Hp根除失败的危险因素
—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。
可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。
四
环境因素导致Hp再感染
Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。
因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会阳性。
但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。
流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。
