当溶剂为THF、丙酮、二氧六环、乙腈、甲醇等溶剂时，TPPO去除率较低；而以EtOAc和甲苯作为溶剂时，HPLC显示TPPO去除率高达>95%。如图2所示，作者筛选了一系列卤盐，结果显示CaBr2具有良好的TPPO去除率，分别在THF和甲苯中实现了95%和100%的TPPO去除。相比之下，MgSO4和CaSO4在上清液中的TPPO去除率略有下降，但由于产生了非常粘稠的固体混合物，因此与复合物不相容。
发现于上世纪六十年代的Mitsunobu反应，在有机合成领域中可称得上是经常使用的经典反应——醇与酸性亲核试剂在膦烷（主要是三苯膦TPP）和偶氮二甲酸酯（例如偶氮二甲酸二异丙酯DIAD）的存在下发生双分子亲核取代反应，可高立体选择性地构建C-O、C-N、C-S、C-X、S-S或C-C键。该反应具有条件温和、操作简单、底物耐受性好等优点，在天然产物、药物分子以及其它生物活性化合物的合成中具有广泛的应用。然而，美中不足的是反应过程中会产生大量的副产物，特别是氧化膦（如三苯基氧化膦TPPO，也称三苯氧膦），这会让产物的分离过程变得复杂，不仅降低反应收率，而且还需要费时费力的纯化过程。实验室的小规模反应，还可以通过柱层析来分离纯化产物，但工业化大规模制备中如此操作的性价比就很难让人满意，让Mitsunobu反应颇有些“鸡肋”之嫌。此外，还有一些反应（如Wittig反应、臭氧化反应后三苯基膦淬灭、Appel反应、Corey-Fuchs炔合成反应、Staudinger还原等）也会产生TPPO副产物。
如何才能简单高效地去除TPPO呢？化学家们想了不少办法，其中一种是形成不溶性Lewis酸-TPPO加合物。例如将TPPO与MgCl2在甲苯中络合为稳定的MXn-TPPO配合物后，就能够高效地实现数克规模的TPPO去除；或者在常见的极性溶剂（如EtOAc、iPrOAc或IPA）中使用ZnCl2，以不溶性ZnCl2-TPPO配合物的形式高效去除TPPO。不过，这些方法在Mitsunobu反应常用的四氢呋喃（THF）或其它溶剂中仅能实现TPPO的部分去除，效果一般。
为解决这一问题，西班牙礼来研究中心的Antonio Rodríguez Hergueta博士近日在Org. Process Res. Dev.杂志上发表论文，报道了一种通用、可靠且可规模化的溴化钙（CaBr2）沉淀法，从反应混合物中轻松除去TPPO。具体来说，在以醚类（THF、2-MeTHF和MTBE）或甲苯为溶剂的反应混合物中加入CaBr2，与TPPO形成不溶性的CaBr2-TPPO配合物沉淀，再经简单过滤便可方便地从粗反应混合物中去除TPPO。该过程效率高，无需使用柱色谱，极大地简化了纯化过程。
图1. CaBr2沉淀法除去反应混合物中的TPPO。图片来源：Org. Process Res. Dev.
首先，作者系统研究了已报道的MgCl2-TPPO方法在有机合成多种常用溶剂中的效果。当溶剂为THF、丙酮、二氧六环、乙腈、甲醇等溶剂时，TPPO去除率较低；而以EtOAc和甲苯作为溶剂时，HPLC显示TPPO去除率高达>95%。虽然在众多反应中都非常成功，但不溶性MgCl2-TPPO配合物的形成和过滤仅在甲苯、EtOAc或两者的混合物中效果最佳，与THF不相容。因此要想有效地去除TPPO，需要用适当的溶剂（如EtOAc或甲苯）替换THF。这种操作虽然在小规模反应上可行，但在大规模制备或工艺化学中并不实用。在此基础上，作者尝试开发一种能在其它溶剂中（以THF为主）形成不溶配合物的TPPO沉淀方法，并且还要兼容广泛的反应和大多数官能团。如图2所示，作者筛选了一系列卤盐，结果显示CaBr2具有良好的TPPO去除率，分别在THF和甲苯中实现了95%和100%的TPPO去除。重要的是，CaBr2-TPPO配合物在THF、MTBE、2-MeTHF、MeCN、iPrOAc和甲苯溶剂中都能实现至少95%的TPPO去除，并且在二氧六环和EtOAc溶剂中也能表现出良好的去除率（分别为86%和80%）。不过，在氯代溶剂、醇类、水、丙酮、DMF、NMP或DMSO中则观察到较少沉淀或没有沉淀，这可能是由于CaBr2在这些溶剂中的溶剂化增加或所得的CaBr2-TPPO配合物在相应的溶剂中不稳定所致。最后，实验结果确定以THF/EtOAc为混合溶剂，并且混合溶剂至少需要50% THF (v/v)才能实现95%的TPPO去除。
图2. 用有机溶剂中的MXn盐沉淀去除TPPO。图片来源：Org. Process Res. Dev.
图3. 溶剂对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.
随后，作者探索了最佳的CaBr2/TPPO摩尔比，以实现TPPO从THF溶液中的完全沉淀。具体而言，将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中，并向其中添加CaBr2（0.75-3.5 eq）以诱导沉淀，上清液的HPLC分析表明当加入等摩尔比的CaBr2时，能够去除>93%的TPPO。值得一提的是，增加CaBr2与TPPO的比例有利于TPPO沉淀，并且在 2:1的摩尔比下实现了>97%的TPPO去除，而使用更高的CaBr2/TPPO比率则没有观察到进一步的改善。基于这些结果，作者选择了2:1（或1.5/1 wt.）的摩尔比来探索CaBr2-TPPO配合物生成的最佳条件。
图4. CaBr2当量对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.
接下来，作者研究了浓度对CaBr2-TPPO加合物沉淀的影响。具体来说，将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中，并通过HPLC分析添加CaBr2后的上清液来测量TPPO的去除率。实验结果表明浓度为20 mL/g TPPO时可实现95%的沉淀，而使用更稀释的混合物会使沉淀率有所下降：在30和40 mL/g浓度下分别可以去除90%和86%的TPPO。
图5. 浓度对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.
利用优化的条件，作者考察了时间对CaBr2-TPPO加合物沉淀的影响，结果显示室温下CaBr2-TPPO配合物的形成与沉淀很快就可观察到，不过需要至少3小时才可达到超过95%的TPPO去除率，此后进一步延长时间（4-18 h）并不会显著提高TPPO的去除率。
图6. 时间对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.
此外，作者还考察了该方法与官能团的兼容性。如图7所示，在含有常见有机官能团的小分子与TPPO的THF溶液共存下进行了相应的沉淀，结果显示在苯甲醚、苯甲醛、芳族酰胺、苯甲腈、取代的吡啶、羟基喹啉、苯甲醇等存在下，THF中的TPPO都可以有效地去除（TPPO去除率>95%）。此外，含有碱性氮原子的底物（如吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、脂肪族仲胺和叔胺）也不影响效果（>95%），不过苄胺存在下效果有所降低（82%），甚至咪唑存在时没有沉淀。在苯酚和苯甲酸存在下，沉淀略有减少（87%和92%）；而使用TsOH一水合物、NCS或NBS时，沉淀极少甚至没有沉淀。
图7. CaBr2沉淀TPPO的官能团兼容性。图片来源：Org. Process Res. Dev.
作者还研究了在THF中形成CaBr2-TPPO配合物与一些无机盐和常见固体（如如硅藻土、硅胶、Florisil）的相容性。HPLC分析显示Na2SO4能够完全相容，在过滤所得固体后实现了有效的TPPO去除（>94%）。相比之下，MgSO4和CaSO4在上清液中的TPPO去除率略有下降（分别为85%和86%），但由于产生了非常粘稠的固体混合物，因此与复合物不相容。同样地，也没有观察到与MgCl2的相容性，这可能是由于生成了更易溶于THF的MgCl2-TPPO配合物。此外，Celite和Florisil也能有效地实现TPPO的去除（>95%），其中Florisil在增强过滤方面表现出稍好的性能，提供了一种易过滤且对空气稳定的颗粒状固体。相比之下，硅胶的去除效率略低（91%），这是由于在过滤所得固体中有一些TPPO浸出。最后，作者发现CaBr2-TPPO加合物与水不相容，即便使用最少量的水，TPPO的去除率也非常低，这是由于抑制了复合物的沉淀或导致沉淀分解。
图8. 添加剂对CaBr2-TPPO沉淀和过滤的影响。图片来源：Org. Process Res. Dev.
在建立简单有效去除TPPO的方法之后，作者尝试建立一套无需柱层析纯化步骤的Mitsunobu反应流程：即苄醇1与苯酚2、TPP、DIAD在THF中进行反应得到苄基苯基醚3。接着，向反应混合物中添加CaBr2，通过沉淀和过滤掉CaBr2-TPPO配合物便能够除去大部分TPPO (>95%)。最后，通过从异丙醇中进行重结晶便可得到纯产物，整个过程无需柱层析或进一步操作即可以70%的收率得到化合物3（图9）。值得一提的是，该过程能够在几毫克至超过100 g规模内成功地从Mitsunobu反应中去除TPPO，并且具有广泛的底物兼容性。
图9. TPPO用CaBr2沉淀的Mitsunobu反应。图片来源：Org. Process Res. Dev.
总结
本工作开发了一种通用且有效的去除反应体系中TPPO的方法，通过添加CaBr2与TPPO形成CaBr2-TPPO配合物沉淀，再经过简单的过滤操作就可以实现大部分TPPO的去除。该方法简单实用，适用于多种溶剂，同时还具有良好的官能团耐受性。可以预见，该方法有助于简化许多生成TPPO副产物的反应产物纯化方案。
Easy Removal of Triphenylphosphine Oxide from Reaction Mixtures by Precipitation with CaBr2
Antonio Rodríguez Hergueta
Org. Process Res. Dev., 2022, 26, 1845-1853, DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00104
